Después de la muerte de Alejandro en el año 323 aC, la unidad del imperio macedonio pronto se desmoronó. Los sátrapas nombrados por Alejandro para gobernar las provincias se enfrentaron por el control, resultando victorioso en el año 312 aC en la mitad oriental del imperio Seleuco Nicanor, un noble macedonio. Seleuco tomó Babilonia al sucesor de Alejandro, Antígono I, y durante los siguientes 50 años los Seléucidas expandieron su reino al oeste hacia Siria, al norte hacia la Tracia y al este hacia el valle del río Indo. Este fue el momento de apogeo Seléucida y tuvo una corta vida; a mediados del siglo III aC el imperio había empezado a perder el control sobre sus territorios más lejanos. Seleuco vivió para ver la pérdida de la región del Indo ante los Maurya (se dice que cambió el valle del Indo por 500 elefantes), y hacia el 250 aC la colonia greco-macedonia de Bactria, en el norte de Afganistán, había formado un reino independiente. Aproximadamente hacia el 190 aC el Imperio Seléucida consistía en Siria, Mesopotamia y la mayor parte de la meseta iraniana.

La aristocracia Seléucida mantuvo su herencia greco-macedonia durante su periodo de dominio político en el Oriente Medio. El griego se convirtió en la lengua de comercio entre los mercaderes que viajaban entre el Imperio Maurya, las ciudades-oasis de Asia Central como Merv y Bactria, y los centros urbanos Seléucidas. A pesar de que Seleuco I y sus sucesores promovieron activamente la cultura y el idioma griego, la población local resistió estos esfuerzos y mantuvo sus propias costumbres. En las ocasiones en que los Seléucidas intentaron forzar a las comunidades locales a adoptar la herencia cultural griega se encontraron con el desastre, como demuestra la sublevación macabea del 165 aC, inspirado por la erección de una estatua de Zeus en un templo de Jerusalén. Cuando la inmigración greco-macedonia empezó a disminuir hacia mediados del siglo II aC, las lenguas y costumbres locales volvieron a dominar, acabando con el progreso hecho por los soberanos Seléucidas para helenizar Asia.

El control estratégico de los pasos de montaña y los caminos que conectaban el este con el oeste permitió a los Seléucidas dominar el comercio por tierra entre el Mediterráneo y Asia. Se desarrollaron vínculos económicos con los reinos de Asia Central y la India Maurya, y las regiones urbanas a ambos lados del Imperio Seléucida se convirtieron en importantes centros de intercambio comercial y cultural. La proximidad con Asia Central tenía también sus desventajas, las provincias del noreste sufrieron incursiones ocasionales por parte de los jinetes nómadas. Como respuesta, Antíoco I construyó un muro de unos 160 kilómetros de longitud para proteger la ciudad de Merv, una solución que recuerda la Gran Muralla china, construida con el mismo propósito.

En el año 190 aC los Seléucidas se encontraron con su primera derrota militar a manos de los romanos, que permitió a Roma tomar gran parte de Anatolia. El alzamiento macabeo del 164 aC tuvo como resultado la pérdida de Judea en Palestina, mientras la mayoría de las provincias orientales del imperio se habían reorganizado ellas mismas en reino independientes hacia el año 141 aC. Durante las siguientes décadas, los Seléucidas (ahora más un reino que un imperio) consiguieron mantener el control sobre los territorios restantes hasta que en el año 64 aC fueron absorbidos por el Imperio romano.

Traducción de Alexandra Prats, revisada por Dolors Folch